«Апостериори»: Древние версии белка могут помочь в поиске новых антибиотиков
Новости науки и технологий
Поддержите «Эхо», если вы не в России
Исследователи реконструировали древние варианты лактоферрицина – антимикробного пептида, который является частью белка лактоферрина. Это позволило проследить, как в процессе эволюции небольшой участок уже существующего белка приобрёл новую функцию и способность уничтожать бактерии.
Лактоферрин – это белок, который содержится в молоке, слезах, слюне и других биологических жидкостях млекопитающих. Он связывает железо и тем самым может ограничивать его доступность для микроорганизмов. Кроме того, при расщеплении лактоферрина из него может высвобождаться небольшой пептид – лактоферрицин, способный повреждать и уничтожать бактериальные клетки.
В исследовании, опубликованном 25 августа 2026 года в журнале PLOS Biology, учёные попытались восстановить эволюционную историю этой антимикробной функции. Лактоферрин относится к семейству трансферринов – белков, одной из основных функций которых является связывание и транспорт железа. Считается, что около 160 миллионов лет назад, у предков плацентарных млекопитающих, произошло удвоение предкового гена этого семейства. После этого образовавшиеся копии продолжили эволюционировать независимо: одна эволюционная линия привела к современным сывороточным трансферринам, а другая – к лактоферрину.
Авторы работы сравнили аминокислотный состав и структуру трансферрина и лактоферрина у разных современных млекопитающих и с помощью этих данных реконструировали несколько древних вариантов этих белков. Такой метод называется реконструкцией предковых последовательностей. Полученные последовательности существовали только в виде компьютерных моделей, поэтому исследователи синтезировали соответствующие им пептиды и проверили их действие на современных бактериях.
В эксперименте использовали несколько видов бактерий, включая кишечную палочку, синегнойную палочку и золотистый стафилококк. Участок древнего трансферрина практически не влиял на их рост. Однако уже самый ранний реконструированный вариант лактоферрицина обладал слабой антимикробной активностью. Более поздние варианты действовали значительно эффективнее. Это означает, что способность повреждать бактерии, вероятно, начала формироваться вскоре после появления лактоферрина.
Исследователи также выяснили, как менялся механизм действия пептида. В процессе эволюции в лактоферрицине становилось больше положительно заряженных и гидрофобных аминокислот. Положительный заряд способствует взаимодействию пептида с отрицательно заряженной поверхностью бактериальной клетки, а гидрофобные участки могут взаимодействовать с её мембраной. Уже наиболее древний вариант лактоферрицина делал бактериальные мембраны более проницаемыми. Но повреждения, вероятно, оставались обратимыми, и часть бактерий могла восстановиться. Современные варианты вызывали значительно более серьёзные нарушения структуры мембраны.
В случае современного коровьего лактоферрицина эффект оказался особенно сильным. При обработке синегнойной палочки исследователи уже через два часа не обнаруживали жизнеспособных колоний бактерий. При этом некоторые реконструированные древние варианты уменьшали количество жизнеспособных клеток в сотни или тысячи раз, но часть бактерий позднее снова начинала размножаться.
Одно из ключевых изменений удалось связать всего с одной аминокислотой. Два древних варианта лактоферрицина, заметно различавшиеся по эффективности, отличались только в трёх позициях. В одной из них нейтральный глутамин был заменён положительно заряженным аргинином. Эксперименты показали, что для синегнойной палочки одной этой замены оказалось достаточно, чтобы значительно усилить антимикробное действие пептида. При этом против золотистого стафилококка той же мутации было недостаточно – эффективность зависела и от других изменений.
Эволюция лактоферрицина продолжилась и значительно позднее. Авторы обнаружили, что некоторые его участки у приматов демонстрируют признаки положительного естественного отбора. Например, замена ещё одной аминокислоты в человеческом лактоферрицине на вариант, встречающийся у других человекообразных обезьян, существенно усилила его действие против золотистого стафилококка и нескольких других видов стафилококков.
При этом антимикробная активность не становилась сильнее с каждым этапом эволюции. Некоторые реконструированные древние пептиды оказались эффективнее современного человеческого лактоферрицина против отдельных бактерий. По мнению авторов, его свойства могли меняться в ответ на разные патогены, а также зависеть от других функций самого белка.
Таким образом, исследователям удалось экспериментально проследить один из возможных путей возникновения новой функции белка. После дупликации существующего гена отдельные мутации постепенно превратили небольшой участок белка в антимикробный пептид, способный повреждать мембраны бактерий. Авторы работы отмечают, что подобные скрытые антимикробные участки обнаруживаются и в других белках. Их реконструкция может помочь понять не только эволюцию иммунной системы, но и найти новые варианты антимикробных молекул, потенциально полезных в условиях растущей устойчивости бактерий к антибиотикам.