Как биоинформатика влияет на эволюцию российской науки - Михаил Гельфанд, Дмитрий Улупов - Интервью - 2021-11-04

04.11.2021

Как биоинформатика влияет на эволюцию российской науки - Михаил Гельфанд, Дмитрий Улупов - Интервью - 2021-11-04 Скачать

18+

Я.Розова

―

Здравствуйте, сегодня мои гости – это Дмитрий Улупов, управляющий по научным связям региона Восточная Европа компании «Филип Моррис Интернэшнл».

Д.Улупов

―

Здравствуйте.

Я.Розова

―

И Михаил Гельфанд, российский биоинформатик, доктор биологических наук, молекулярная биология, кандидат физико-математических наук биофизика, член Европейской академии, профессор, вице-президент по биомедицинским исследованиям Сколковского института науки и технологий.

М.Гельфанд

―

Добрый день

Я.Розова

―

«Как биоинформатика влияет на эволюцию российской науки?» - так звучит тема нашей программы, сразу же я хотела бы задать вопрос обоим: почему вы вместе в данном случае выступаете?

Д.Улупов

―

Компания «Филип Моррис Интернэшнл» уже более 5 лет поддерживает стипендиальную программу для молодых российских учёных в области биоинформатики, системной биологии и молекулярной биологии, которую мы реализуем в сотрудничестве со Сколковским институтом науки и технологии. За время реализации программы её стипендиатами стали 30 российских учёных. Я очень благодарен и Михаилу Гельфанду, и профессору Константину Северинову за сотрудничество и поддержку нашей инициативы и их вклад с точки зрения научной экспертизы в эту программу.

Я.Розова

―

Наверное, о самой программе Михаилу имеет смысл рассказать.

М.Гельфанд

―

Это действительно программа поддержки молодых учёных от уровня постдоков примерно. Там есть какой-то срок, в течение которого можно после защиты подаваться на исследования в области генерации и потом анализа больших данных – это то, что, собственно, есть системная биология. На самом деле, молекулярные биологи классические там тоже проскакивают, с хорошими проектами – но основная идеология – современная молекулярная биология, богатая данными. Программа, в основном, направлена на поддержку таких исследований. Сколтех выполняет функцию оператора – мы организуем экспертизу, через нас проходят эти выплаты молодым учёным, причём получатели этих грантов – это совершенно необязательно аспиранты или сотрудники Сколтеха, более того, заметная доля победителей бывает не из Москвы, а из других городов, где есть сильная биология – Питера, Новосибирска. В Казани, по-моему, было. И это хорошая программа, потому что она даёт молодым людям их собственные деньги на исследования, которые они не обязаны вообще ни с кем делить, ни с кем согласовывать. И это очень существенно, потому что это с одной стороны даёт независимость, а с другой приучает к самостоятельности. Они видят отзывы и понимают, как это можно лучше сделать. Проводятся ежегодные конференции получателей этих грантов, в которых участвуют все – от тех, кто только получил и рассказывает, что он собирается делать, до тех, кто завершает и отчитывается за те 4 года, по-моему, поддержки?

Д.Улупов

―

3 года

Я.Розова

―

Вы за ними следите, отслеживаете их деятельность? Любимец есть у вас?

М.Гельфанд

―

У всякого настоящего учёного любимая наука – та, которой он сам занимается, иначе зачем ей заниматься? Поэтому с моей точки зрения, конечно, есть два самых успешных проекта. Один – Екатерины Храмеевой, которая стала профессором Сколтеха через некоторое время после того, как завершила проект – а второй как раз в этом году завершается, и завтра будет защита PhD в Сколтехе моей другой ученицы Александры Голицыной. И, конечно, это два самых хороших проекта, которые были поддержаны программой, потому что как может быть иначе?

Я.Розова

―

Их достижения в чём? Расскажите, если можно, об их проектах.

М.Гельфанд

―

Они работают в близких областях – на самом деле, в одной области, только разные проекты, это про то, как ДНК упакована в клетке. Если возьмёте ДНК одной вашей клетки, растянете, то это будет примерно 2-3 метра. А в клетке это всё упаковано в ядро диаметром несколько микрон. При этом эта упаковка не случайная, оказывается, что она из клетки в клетку воспроизводится. То, как упаковано, связано с тем, как гены работают, но самое банальное, что там, где упаковка более плотная – гены в этих местах молчат, а там, где упаковка более рыхлая, там они, наоборот, включены и работают. И этим разные ткани отличаются друг от друга – на самом деле, там то, что мы сейчас делаем – как раз это проект Александры, один из – это смотреть, как меняется упаковка при развитии эмбриона – как клетки начинают делиться и дифференцироваться. Это как раз то, что объявлено в заголовке программы. Классическое, системное. Это такая классическая системная биология, классическая в том смысле, как последние 15 лет. Классика в этой науке недолго происходит. Польза человечеству – вы хотите про это спросить, правильно, я угадал?

Я.Розова

―

Да.

М.Гельфанд

―

Это вопрос, который задают всегда. И он смысла не имеет, потому что фундаментальная наука – это общественный институт, который полезен в целом. Фундаментальная наука много раз оправдала те деньги, которые общество, граждане на неё тратят – на всякий случай, уточню, не государство тратит- государство – аппарат в этом смысле, такой же, как Сколтех – а тратят налогоплательщики. И вот наука в целом, фундаментальная наука, которая про то, как мир устроен, она себя оправдала много раз. Про конкретное исследование спрашивать, чем оно поможет – всех вылечить, всех накормить, сделать счастливыми – это не очень аккуратно, потому что про конкретное исследование это обычно довольно плохо известно. Вот как раз программа «Филип Моррис Интернэшнл» по системной биологии этим и хороша – не надо обещать немедленного практического применения.

Д.Улупов

―

Да, мы этого не требуем.

Я.Розова

―

Теперь я понимаю. Если мы уже заговорили про системную биологию – здесь некоторые ваши коллеги говорят, что биоинформатик – человек или учёный, который является связующим звеном между фундаментальной наукой и практическим применением. Это так или нет?

М.Гельфанд

―

Это неверно. Биоинформатик – учёный, который помогает биологам заниматься биологией.

Я.Розова

―

Давайте тогда расшифруем, что такое системная биология и биоинформатика.

М.Гельфанд

―

Дмитрий, вы или я?

Д.Улупов

―

Я могу от себя коротко рассказать. Во-первых, я хотел бы ответить на вопрос Яны о том, связаны ли работы наших стипендиатов с продукцией компании – нет, ин в коем случае, это проект благотворительный, он ставит целью именно развитие фундаментальной науки, поэтому никогда не будет требований обосновать сиюминутную или какую-то общественную пользу от тех проектов. Которыми занимаются наши стипендиаты. Почему мы как компания много сами вкладываем и занимаемся этими направлениями, биоинформатикой, системной биологией, молекулярной биологией – это действительно связано с разработкой наших инновационных продуктов, которые потенциально могут быть менее вредны, чем курение табака. Но, поскольку заболевания, которые связаны с курением табака, развиваются десятилетиями у людей, то нам нужны новые методики, новые техники тестирования наших продуктов. И в попытках заглянуть в будущее, увидеть первые признаки воздействия на биологические системы, воздействия на живой организм тех или иных продуктов и веществ. Вот для этого мы как раз очень активно, интенсивно пользуемся теми дарами и открытиями системной биологии, теми открытиями, которые уже разработаны. Если говорить о биоинформатике и перейти к непосредственному вопросу, то в ходе биологических исследований, особенно современных, генерируются огромные объёмы данных. Самый простой пример – расшифровка генома, расшифровка последовательности нуклеотидов. Миллиарды байт данных – огромные массивы данных, с которыми нужно уметь работать, расшифровать их, обработать и получить из этого какую-то ценную информацию. Есть другие примеры, как, например, связанные с экспрессией ДНК, с метаболомикой – с тем, какие биохимические процессы происходят в живых клетках, какие соединения там синтезируются, распадаются – то есть, очень много данных генерируется, и современные высокопроизводительные компьютеры сегодня помогают эти данные обрабатывать, расшифровывать и приносить в конечном счёте пользу биологам – то, что Михаил сказал, биоинформатики помогают биологам делать свою работу. Из последних примеров – по-моему, Google, реализовал моделирование фолдинга белков с помощью искусственного интеллекта.

М.Гельфанд

―

Ну например, то, про что я говорил, про то, как ДНК упаковано в ядре – я рассказал биологическую часть этого. А начинается это с того, что вы получаете действительно гигабайты фрагментов просто ДНК, которые надо потом откартировать, понять, какие с чем связаны, и потом уже интерпретировать. И действительно, системная биология – это такая попытка посмотреть на устройство клетки в целом – поэтому она системная. Это такое модное название, но оно на самом деле, в общем, отражает некую содержательную действительность. Российская молекулярная биология была такая наука редукционистская - вы брали один белок и смотрел его функцию. Один белок – одна статья, один ген – одна статья. И это замечательно, это очень хорошая была наука, я её не ругаю, но философы её ругали, потому что они говорили, что это редукционизм, вы можете там считать зубчики у шестерёнок до морковкина заговенье, а почему автомобиль едет, вы всё равно таким способом не поймёте. А теперь оказывается, что мы можем посмотреть на устройство клетки в целом, как все гены в целом одновременно работают, как вся ДНК упакована. Это системная биология, там действительно очень много данных. Биология пошла по тому же пути, по которому пошли физики – физики высоких энергий или астрофизики – тоже науки, богатые данными. Физика изменилась. Физика теперь не чешет репу с карандашом в руках, а сидит и кнопки нажимает на компьютере, и вот из этих записей радиотелескопов или записей с ускорителей что-то пытается. Я немножко карикатурно рассказываю, на самом деле, так оно и есть примерно. Отдельно есть другая биоинформатика – настоящая, глубинная, фундаментальная – это фундаментальная эволюция. Это попытка, глядя на то, как всё устроено сейчас, понять – а как оно так получилось, что так всё устроено? И от этого уж точно нет никакой практической пользы, даже биологам. Ну, в общем, биологам есть, но они этого не понимают. И вот это тоже безумно интересно – люди начинали с того, что реконструировали историю отдельных белков, потом начали реконструировать историю в целом геномов, когда появились геномы. А то, что интересно смотреть сейчас – интересно именно как функционирование и развитие организмов эволюционировало. Мы можем смотреть, как работают гены в единичных клетках на всём этапе развития зародыша и сопоставить это у человека и у мышки – посмотреть, почему у мышки есть хвостик, а у человека нет – какие гены в какой момент работают.

Д.Улупов

―

Михаил, это, кстати, тема работ одного из наших стипендиатов, как раз где анализируется, как с помощью регуляции генов на каком этапе у позвоночных исчезла способность к регенерации. Известно, что у ящерицы, если хвост оторвать – вырастет новый хвост, а вот у животных, которые стоят выше на эволюционной лестнице, это утрачивается – и в чём причина?

М.Гельфанд

―

Это у Зарайского, видимо, да? Он этим занимается.

Д.Улупов

―

Да.

Я.Розова

―

Удалось ответить на этот вопрос?

М.Гельфанд

―

Частично удалось, там понятно, какие гены работают. Но не до конца, естественно. Если вам оторвать руку, то она немедленно не прирастёт в результате этих исследований.

Я.Розова

―

А жаль.

М.Гельфанд

―

Ну, значит, надо руку беречь. Возвращаясь к разговору про эволюцию – это кажется вещью абсолютно эзотерической, на самом деле, это вполне практическая вещь, потому что, скажем, если вы описываете прогрессию раковой опухоли – то это чисто эволюционный процесс. Те же самые методы, которые люди применяют, когда анализируют развитие зародыша – вы можете применять, исследуя, как развивается раковая опухоль, меняется работа генов, почему она становится более агрессивной – или не становится. Или, например, не знаю – я не помню, был ли такой проект поддержан. Вот, например, есть – заведомо люди из этой группы были поддержаны. Георгий Александрович Базыкин, профессор в Сколтехе – какие-то его ученики точно были в программе поддержаны, но я не знаю, в этой ли они области работали. Он вообще, одна из граней того, чем он занимается – эволюция вирусов.

Я.Розова

―

Очень актуальная тема.

М.Гельфанд

―

Угадайте кто из профессоров Сколтеха стал самым популярным. Это же просто описательная вещь – возникновение новых штаммов – это вещь, которая влияет, извините, должна влиять в разумно устроенном обществе, на принятие государственных решений. Поэтому эволюция оказывается неожиданным образом полезна.

Я.Розова

―

Раз уж вы эту тему затронули, коронавирус – вы его в одном из интервью сравнили с пожарной сигнализацией.

М.Гельфанд

―

Я имел в виду следующее – я вспомнил, что, вообще говоря, вирус мог бы быть и пострашнее. Это не пожарная сигнализация – это пожарная тревога

Я.Розова

―

А, прошу прощения.

М.Гельфанд

―

Репетиция пока, что мы получили эпидемию, достаточную для того, чтобы все вздрогнули – всё-таки это серьёзнее, чем сезонный грипп, к которому мы привыкли – но всё-таки не такую ужасную, как корь, оспа и Эбола.

Я.Розова

―

А что нужно было бы сделать, на ваш взгляд? Как нужно было реагировать?

М.Гельфанд

―

Объясняю. Например, гораздо раньше закрыть границы все. Один из результатов группы Георгия Базыкина состоял в том, что те штаммы, которые прошлой весной начали циркулировать в России – это европейские штаммы, не китайские, то есть, завоз к нам был из Европы, а не из Китая.

Я.Розова

―

А почему вирус мутирует?

М.Гельфанд

―

А почему? А все мутируют. Почему нет – потому что …

Я.Розова

―

Хочет выжить.

М.Гельфанд

―

Подождите, вирус ничего не хочет, у него свободы воли нет. Мутируют все, потому что копирование генетического материала не 100% безошибочный процесс, у людей он тоже не 100% безошибочный, потому что иначе все были бы одинаково похожи. И дальше есть некий баланс между точностью копирования и ценой. Дело в том, что 100% точность возможна только при затрате бесконечной энергии. Это следствие из какого-то начала термодинамики – физики умеют это формулами доказывать, я умею только на словах. Поэтому 100% точность невозможна, дальше имеет место компромисс – сколько вы как организм готовы потратить на то, чтобы как можно точнее воспроизвести свою ДНК. Разные организмы, живущие в разных условиях, эволюционно сами с собой находят этот баланс между точностью и затратами энергии. Это как базовая эволюционная наука. Коронавирус – вирус РНКовый, он себе большой точности позволить не может, потому что сам процесс химически не очень точный, кроме того, вирусу это не нужно. Вирус продуцируется в очень большом количестве копий, и вообще эволюционная стратегия для вируса – поддерживать уровень ошибок довольно большим, чтобы исследовать это эволюционное пространство возможностей. И опять-таки, эта вещь следует из классической эволюционной теории, что если у тебя много потомства, пусть они все не будут похожи на тебя, а пусть они все будут немножко разные – потому что, если условия поменяются, кто-то из них окажется приспособленным. Это то, что мы наблюдаем. Появились иммунные люди, потому что первые штаммы прошли, кто-то переболел, кто-то вакцинировался, появились люди с иммунитетом, за счёт этих случайных мутаций появился вариант, который этот иммунитет частично обходит – не до конца, к счастью, частично обходит.

Я.Розова

―

Чтобы, может быть, закрыть эту тему, я хотела уточнить у вас – правильно ли я поняла, что патогены сейчас не так сильны и вообще не заинтересованы – может быть, я сейчас образно выражаюсь, совсем не по-научному – к тому, что они не хотят убивать человека как такового, он им нужен скорее как носитель.

М.Гельфанд

―

Это зависит от патогена, от его жизненного стиля. В этом смысле коронавирус нынешний коронавирус плохой, потому что ему на самом деле пофиг, что там будет через две недели с этим несчастным страдальцем на аппарате искусственного дыхания – к этому моменту он уже всех заразил, кого мог. Помрёт он, не помрёт – с точки зрения эволюционной стратегии вируса…

Я.Розова

―

Ему всё равно.

М.Гельфанд

―

Ему всё равно, да. Иными словами, давайте один раз сформулирую по-научному. Вирус, который приводит к более мягкому течению болезни и отсутствию, например цитокинового шторма, от которого люди помирают, не имеет эволюционных преимуществ перед вирусом, который более мягкий, добрый и никого до могилы не доводит. Кроме того, этот вирус в значительном количестве случаев – к сожалению, не во всех, но в значительном, заражает людей бессимптомно, и это уже несчастье конкретного человека – вот он оказался таким или сяким. И кроме того, у этого вируса очень долгий инкубационный период, когда человек уже заразен, а симптомов нет вообще никаких. При такой физиологии вируса, которая просто несчастный случай – так получилось – к генному инженеру претензии, никакого отбора на то, чтобы мягкие варианты были лучше, чем жёсткие – нет. Но есть отбор от иммунной системы – это то, что нам не нравится. Отбора на мягкость течения, что мы наблюдали у других патогенов, у этого вируса ожидать не приходится, что обидно. Это всё эволюционные биологи радостно обсуждали прошлой зимой, что так будет – вот мы так это и увидели.

Я.Розова

―

Если вернёмся к теме нашего разговора и встречи – какая связь между эволюцией, биоинформатикой и табачной компанией?

Д.Улупов

―

Михаил уже упоминал вопросы мутаций, которые присущи всем живым организмам. Действительно, репликации РНК или ДНК никогда не происходят со 100% точностью. Это справедливо и в отношении вирусов, и в отношении нас с вами, многоклеточных живых организмов, и процессы мутаций являются одной из причин и, например, механизмов развития опухолей, злокачественных или доброкачественных, или старения человеческого организма. Это очень важные моменты. На самом деле, системная биология с её новыми методами и способами обработки больших массивов данных тоже пролила достаточно большой свет, дала новые знания в этой области. Мы изучаем и процессы мутаций, и процессы старения клеток, например, в наших исследованиях. Известно, что курение вызывает множество тяжёлых заболеваний, может приводить к преждевременной смерти. Заболеваний этих достаточно много, но сложность изучения этих процессов с научной точки зрения вызывает то, что мы не можем выделить одно или два или три вещества в табачном дыме, на которые можно свалить всю ответственность. Это раньше была советская поговорка, что капля никотина убивает лошадь. Имея знания, которые на тот момент были, пропаганда в области здравоохранения убеждала людей, что никотин является главным злом и веществом, ответственным за все беды, болезни, которые развиваются у курильщика. Но с развитием науки стало очевидно, что проблема не в никотине, а в продуктах горения, и что, например, потребители бездымного табака, где это традиционно более распространено (например, в Швеции, где есть сосательный табак, они в небольших упаковках кладут его под десну, он там рассасывается и впитывается никотин) – вот те, кто потребляет табак без процесса горения, подвержены меньшим рискам заболевания. Проблема в продуктах горения или том, что называют в обиходе смолами.

.Улупов

―

Что я хотел сказать – при горении, на сегодняшний день самые подробные исследования насчитывают более 6000 веществ. Самых разных веществ в самых разных концентрациях, это тоже Big data. Как я уже сказал, определить 1-2 вещества, которые во всём виновны, к сожалению, невозможно – это проблема комплексная, и проблема воздействия табачного дыма на организм – тоже очень комплексная. Да, он воздействует на органы дыхания, но дальше многие вещества попадают в кровь, часть из них метаболизируется, то есть, перерабатывается организмом, появляется огромное количество различных вариантов развития событий и путей воздействия.

Мы знаем причину и следствие, знаем из эпидемиологических данных, что курильщики болеют раком лёгких, инфарктом, инсультом, хронической обструктивной болезнью лёгких чаще в несколько раз, есть несколько разных факторов – в несколько раз чаще, чем некурящие люди. А вот какая цепочка биохимических процессов, каких-то сбоев в биологической системе, которые предшествовали заболеванию – мы как раз не знаем. И системная биология помогает нам найти ответы на эти вопросы, размотать обратно эту цепочку причинно-следственных связей и увидеть, что, допустим, такие-то вещества в табачном дыме воздействуют на такие-то клетки, в них определённые химические реакции начинают происходить не так, как происходит у здорового организма, потом происходят ошибки, поломки накапливаются, начинают расти с эффектом снежного кома, и в итоге это приводит к тому или иному заболеванию. Или, может, это не сами вещества, а, например, мельчайшие твёрдые частицы оседают в лёгких, часть из них организму удаётся эвакуировать, когда вы кашляете, а с частью лёгкие не справляются.

М.Гельфанд

―

Прямо скажем, наночастицы.

Д.Улупов

―

Практически наночастицы, субмикронные, меньше 2.5 микрон – по данным наших исследований меньше 2.5 микрон - частицы, которые попадают глубже всего в дыхательные пути.

Я.Розова

―

Если цель компании – вообще отказаться от выпуска табачной продукции и перейти на систему нагревания табака – зачем проводить эти исследования? Зачем изучать и тратить столько денег на…

Д.Улупов

―

Нам очень важно потребителю предложить продукт, который проверен наукой, который мы исследовали достаточно хорошо и можем уже с определённой степенью уверенности утверждать, что это менее вредно, чем курить сигареты.

Я.Розова

―

Это как иллюстрация того, что курить плохо табак?

Д.Улупов

―

Вообще курить плохо – проблема не в табаке как таковом, а в продуктах горения. Можно курить другие растения, это тоже будет вредно. Основное действующее вещество, никотин, да, оно вызывает зависимость, оно присутствует в табаке. Но оно не является первопричиной заболеваний, связанных с курением. Вот наши исследования в том числе методами и системной биологии, направлены на то, чтобы можно было, как я уже говорил, немножко заглянуть в будущее, попытаться на ранних этапах развития тех самых патологических механизмов, сбоев в работе организма, которые в конечном счёте приводят к заболеванию.

Я.Розова

―

Давайте здесь прервёмся на новости и потом продолжим.

Я.Розова

―

Дмитрий Улупов, управляющий по научным связям региона Восточная Европа «Филип Моррис Интернэшнл», Михаил Гельфанд, российский биоинформатик. Доктор биологических наук (молекулярная биология), кандидат физико-математических наук (биофизика). Член Европейской Академии. Профессор, вице-президент по биомедицинским исследованиям Сколковского института науки и технологий. Мы говорим сегодня, как биоинформатика влияет на эволюцию российской науки. И до новостей Дмитрий рассказал, какие исследования проводит компания «Филип Моррис Интернэшнл», и Михаил, вы хотели добавить.

М.Гельфанд

―

Я хотел добавить наблюдение, что табачные компании, которые, как известно, мировое зло… Вот те, кто ГМО делают – ужасные люди, и табачные компании – ужасные люди. Я не знаю, кто еще хуже. А, еще атомная энергия. Вот, тем не менее, что мы наблюдаем, что табачные компании достаточно заметно вкладываются в исследования, которые призваны каким-то образом вредность от их продукта… Они признают, что их продукт вредный, что он вызывает привыкание, что человечество не готово от этого отказаться…

Я.Розова

―

Поэтому пытаются найти альтернативу.

М.Гельфанд

―

И предлагают какие-то альтернативы, вкладывают деньги в исследования, в том числе – в какие-то не имеющие прямого отношения, поддерживают науку в целом. По-видимому, таким способом замаливают грехи, улучшают карму. Компании, которые производят алкоголь, который ничуть не менее вредная субстанция, чем табак, тоже приносящая свои удовольствия, тем не менее, они почему-то ничего подобного не делают. Если делают, то мне почему-то про это ничего неизвестно. Вот это любопытный социальный парадокс, мне было бы интересно, если бы кто-то из социологов или экономистов изучил, почему так получается.

Я.Розова

―

Тема для новой работы, вы предложили уже.

Д.Улупов

―

Я думаю, до них очередь дойдет тоже в какой-то момент. Я бы не сказал, что «замаливать грехи», это такое образное выражение. Мы на самом деле очень серьезно относимся к научной оценке наших продуктов, которые выпускаем. И мы действительно поставили задачи в каком-то обозримом будущем прекратить производство обычных сигарет, курительных табачных продуктов и сосредоточиться исключительно на продуктах, которые потенциально менее вредны, предлагать их совершеннолетним курильщикам в качестве альтернативы. Кроме того, мы как компания чувствуем свою социальную ответственность, но это не только относится к табачным, но и к любому бизнесу это относится. И мы действительно очень активны в различных инициативах по устойчивому развитию, по социальной ответственности.

Я.Розова

―

Я хотела опять вернуть вас к теме нашего разговора. Михаил, а вы были в Швейцарии в лаборатории «Филип Моррис Интернэшнл»?

М.Гельфанд

―

В Швейцарии был, в лаборатории – нет.

Я.Розова

―

Нет. Тогда я хотела обратиться к Дмитрию и попросить вас рассказать подробно об этой лаборатории. И как-то вы рассказывали историю про то, как системная биология позволяет вам выращивать … Очень грубо говорю, выращивать искусственные органы, искусственные легкие. И дальше курительная машина есть специальная, которая… Вам слово.

Д.Улупов

―

Спасибо. Михаил, я вас публично и официально приглашаю в наши лаборатории, в наш научно-исследовательский центр. Я надеюсь, как только все ограничения, связанные с нынешней пандемией будут смягчены или сняты полностью, это будет возможно. Мы будем очень рады видеть вас в стенах нашего научно-исследовательского центра, без всякого сомнения. У нас до ковида была хорошая традиция - выпускников нашей стипендиальной программы, у нас она всегда рассчитана на три года. Мы раньше организованно тоже возили на экскурсию в научно-исследовательский центр, так было с двумя первыми выпусками, а потом, к сожалению, пришел ковид и все путешествия и посещения стали невозможными. Но я надеюсь, что в следующем году ситуация стабилизируется, и мы сможем возобновить эту практику.

Говоря о лабораториях, да, это тоже новое направление в исследованиях in vitro, то есть, исследования на живых клетках, но не на целиком живых организмах. И одно из направлений называется «трехмерные органотипические клеточные культуры». То есть, мы исследуем не отдельные клетки, которые плавают в питательном растворе, а конструируем какие-то кусочки ткани, кусочки органов, например человека. То есть, мы можем вырастить в пробирке эпителиальную ткань дыхательных путей, бронхов или легких, или ротовой полости. И дальше на вот эти ткани воздействовать либо табачным дымом, либо аэрозолем системы нагревания табака, либо другими продуктами, которые мы разрабатываем. И дальше смотреть воздействие, какие изменения происходят в клетках и тканях. Таким образом, это более, скажем так, более приближенное к условиям реального человеческого организма система. И это позволяет, в том числе, уменьшить количество исследований на лабораторных животных, к чему мы тоже стремимся, но чего полностью пока избежать невозможно по объективным причинам. Но последние разработки помогают двигаться в сторону уменьшения экспериментов.

Следующий шаг – то, что называют «орган на чипе». Это уже моделирование нескольких систем, связанных между собой циркулирующей жидкостью. И мы, например, сделали «орган на чипе», который состоит, с одной стороны, из маленького кусочка тканей эпителия легкого. А с другой стороны – из кусочка ткани печени. И они между собой обмениваются с помощью системы циркуляции жидкости. То есть, мы имитируем то, что происходит в организме человека. Когда он курит, вещества табачного дыма через эпителий легких проникают дальше в наши системы организма, а дальше печень пытается эти токсины, эти вредные вещества каким-то образом переработать, нейтрализовать.

Я очень упрощенно рассказываю, но принцип работы в самых общих чертах вот такой. И такие системы сейчас усложняются, я уже читал, если память не изменяет, о системе, где уже 26 различных «органов» и тканей объединены. Уже сейчас наука подходит к созданию такой вот… лабораторной модели человека, можно сказать. Естественно, это пока не воспроизводит всю сложность живого организма, но это гораздо больше, чем просто исследовать влияние веществ на отдельные живые клетки, которые плавают в чашке Петри.

Я.Розова

―

Михаил, а в Сколтехе есть что-то подобное?

М.Гельфанд

―

В Сколтехе биологические лаборатории еще не построились.

Я.Розова

―

Жаль.

М.Гельфанд

―

Мне тоже очень жаль. Но рано или поздно будет, конечно.

Я.Розова

―

Если вспомнить, что в 14 году, после того, как появился на рынке новый продукт, до этого прошло пять лет, насколько вы отслеживаете состояние здоровья тех людей, кто перешел на новый продукт? Когда начались эти исследования и продолжаются ли они?

Д.Улупов

―

У нас есть ряд исследований, связанных с долгосрочным мониторингом здоровья тех, кто перешел на наш продукт. Кроме этого, у нас есть по аналогии с фармацевтическими компаниями система отслеживания жалоб на любые нежелательные явления, связанные со здоровьем, то есть, потребитель может позвонить и оставить жалобу, если у него что-то случилось со здоровьем, вне зависимости от того, это было связано с тем, что он перешел с сигарет на наш продукт, или это просто совпало по времени. Но всю эту информацию мы собираем и аккумулируем. Кроме того, мы сейчас в Японии ведем исследования, связанные с медицинскими записями. То есть, мы смотрим некоторые эпидемиологические данные, которые их система здравоохранения, их госпитали фиксируют. И пока мы не можем говорить, что это причинно-следственная связь, но приблизительно с 2017 года количество госпитализаций с обострениями ХОБЛ, хронической обструктивной болезни легких в Японии начало медленно снижаться, хотя до этого находилось на стабильном уровне.

По году это примерно совпадает с широким распространением системы нагревания табака, и сопровождалось также значительным падением рынка сигарет в Японии, там стало ощутимо снижаться количество курильщиков сигарет. Пока мы можем говорить только о том, что это совпадение, корреляция, а не причинно-следственная связь.

Я.Розова

―

Когда можно будет сказать, что это причинно-следственная связь?

Д.Улупов

―

Это может занять еще несколько лет. Надо более углубленно посмотреть на эти данные, может – индивидуально посмотреть истории тех или иных пациентов, чтобы это установить. Но временную корреляцию этих двух процессов мы видим. Мы продолжаем сейчас исследования, в том числе – долгосрочные.

Я.Розова

―

Насколько эволюционировала системная биология? И когда о ней заговорили как о системной науке?

М.Гельфанд

―

Лет 20, наверное, когда появились методы секвенирования массовые. Биология из науки, которая была бедная данными, превратилась в науку, которая стала богатая данными. Соответственно, и изменились… До некоторой степени изменился способ думать. Поэтому есть и хорошие стороны, и плохие. Все-таки такие классические биологи имели дело с вещами, которые можно увидеть глазом и потрогать руками. Лошадка, лошадкина печенка, это все можно… Взять печенку и над ней делать опыты.

А молекулярные биологи классические имеют дело с чем-то, что руками потрогать нельзя, потому что молекулу белка мы не видим, она в пробирке. Но хотя бы мы понимаем, что она там есть, мы наблюдаем, делаем какой-то опыт, ставим контроли, чтобы отсечь альтернативные объяснения и получаем то объяснение, которое нам кажется правильным. А если мы плохие молекулярные биологи, и не поставили правильных контролей, то мы можем и провраться. Потому что мы думали, что наблюдаем один эффект, а на самом деле в пробирке происходил другой эффект. А мы все равно наблюдаем последствия.

А когда мы занимаемся системной биологией, то мы на самом деле имеем дело с конструктами, которые сами же придумали. Вот мы с Дмитрием говорили, что можно смотреть, как по-разному работают гены в одних клетках и других. А что такое «гены работают по-разному»? Ну, в два раза интенсивнее. А почему в два раза, а не в полтора? Или не в три? Получается, мы… С одной стороны, мы смотрим на клетку в целом, но на самом деле мы изучаем не клетку, а некоторое порождение наших программ при помощи которых мы анализируем эти данные. И хорошая наука… Я про это много раз говорил, хорошая системная биология проверяет те выводы биологические очень хорошие и интересные часто, которые следуют из этих мясорубок, которые процессируют эти данные. Вот они устойчивы к параметрам программ. Или к тому, какие программы используют. И там совершенно другие… Если говорить про изменения в стиле занятий наукой, там совершенно другие правила гигиены. Не обычные контроли, как в молекулярной биологии классической, а проверка ваших результатов на устойчивость относительно того, как вы их изучаете. Вот это довольно поучительно.

Я.Розова

―

А плохая системная биология – это что такое?

М.Гельфанд

―

А плохая системная биология бывает плохая и ужасная.

Я.Розова

―

Давайте, и то, и другое расшифруем.

М.Гельфанд

―

Плохая системная биология – это когда вы с набором параметров все посчитали и так опубликовали. В хорошей статье четыре страницы статьи и потом еще 40 страниц дополнительных материалов, где как раз описывается, какие еще варианты смотрели. В плохой статье просто эти четыре страницы, как-то посмотрели, чего-то увидели, вот, ура, статья. Ужасная статья – это когда посмотрели, ничего не получилось, стали специально искать такой набор параметров, при котором хоть чего-то получается. То есть, проблема в том, что плохую статью от ужасной на глаз отличить невозможно.

Я.Розова

―

Не специалисту тут точно.

М.Гельфанд

―

И специалисту тоже. Поэтому я студентам велю плохие статьи в принципе не читать. Вот если нет проверки на устойчивость, то уже неважно, они подбирали параметры, случайно ткнулись – уже пофиг, все равно не поймешь. Все равно в печку, в топку.

Я.Розова

―

А правда ли, что рак лучше всего сейчас изучен?

М.Гельфанд

―

Лучше всего по сравнению…

Я.Розова

―

С разными болезнями другими.

М.Гельфанд

―

А как вы будете это мерить?

Я.Розова

―

Я с вами советуюсь, спрашиваю у вас.

М.Гельфанд

―

Хорошо. Я не знаю ответа на этот вопрос, потому что я не знаю, как померить качество изучения болезни любой. Единственное, что полезно понимать, что рак – это не одна болезнь, это зонтик и большое количество разных молекулярных болезней. У них есть нечто общее, бесконтрольное деление клеток. Но с точки зрения молекулярных поломок они абсолютно разные. И поэтому, когда говорят, что «когда будет лекарство от рака, ученые нам изобретут», первый вопрос: «От какого именно рака?». Плоскоклеточного рака легких или от гепатокарциономы? И в этом смысле прогресс в изучении рака состоит в основном в том, что мы не понимаем, но видим, что есть это колоссальное разнообразие разных вариантов. А занимаются раком, наверное, больше всего, это правда, потому что там больше всего разной… Не то, что больше всего, но понятно, что смотреть, вот эти молекулярные поломки, когда какую-нибудь эндокринную болезнь гораздо труднее смотреть, на клеточном уровне, на уровне целого организма это гораздо сложнее. Раки можно изучать на клеточно-молекулярном уровне, это проще, этим больше народу занимается, а мрут от него очень много. Поэтому в этом смысле…

Д.Улупов

―

И да, если посмотреть объём инвестиций, которые фармацевтические компании делают больше всего инвестиций в изучение механизмов образования рака, естественно, механизмов его лечения…

М.Гельфанд

―

Они сами себе стреляют в коленку, я подозреваю. Вот мы говорим, что рак… Как традиционно было? Сначала ставили диагноз по тому месту, где случилось. Вот рак легких, неважно, какой. В легких – значит, рак легких. Потом начали смотреть под микроскопом, начали ставить гистологические диагнозы по тому, как клетки поменялись. Появился мелкоклеточный, не мелкоклеточный. Это гистологический диагноз, который ставится по срезам под микроскопом. Потом полезли в молекулярные поломки, то, как гены работают. И стало ясно, что то, что мы считали одной разновидностью рака, там несколько разных вариантов с разными диагнозами, с разными прогнозами и разным лечением. Персонифицированная медицина – это попытка лечить конкретные молекулярные поломки у конкретного пациента. До сих пор все очень хорошо. Мы точнее ставим диагноз, точнее лечим, замечательно.

Проблема в том, что у нас для каждого лекарства сужается область применения. Раньше у нас было лекарство, которое помогало 10%, но его давали всем, потому что 10%, 1/10 шанса выжить – это все-таки лучше, чем 0 шансов, то теперь, если мы хорошо выделяем ту группу пациентов, которой это лекарство будем помогать, то мы его даем не всем, а 20%, из которых оно поможет половине. Цифра условная, от фонаря. Но это означает, что продажи этого лекарства в пять раз упали. А затраты на разработку остались как были. Устроена экономика фармкомпаний, когда специальная медицина дойдет до того, что надо делать отдельное лекарство для каждого нового пациента, ну, я утрирую, но в общем…

Д.Улупов

―

Моноклональные антитела – это уже близко.

М.Гельфанд

―

Моноклональные антитела – близко к этому, поэтому они такие безумно дорогие. Они же дорогие не потому, что их дорого сделать, а потому что их дорого разрабатывать.

Я.Розова

―

Я про гены еще хотела узнать. Насколько нам сейчас известно то, что с нами происходит и что в нас внутри заложено природой и родителями?

М.Гельфанд

―

Иногда хорошо известно, а иногда плохо известно. Цвет глаз или цвет волос – хорошо известно, рост – похуже известно.

Я.Розова

―

А в процентном соотношении можете сказать?

М.Гельфанд

―

А как? Если вы мне напишете набор признаков, которые вас интересуют, то я бы, посоветовавшись с генетиками, наверное, около каждого смогу оценить вклад генетической компоненты и то, насколько хорошо мы эту генетическую компоненту понимаем. Скажем, в рост вклад генетической компоненты очень большой, при равном питании при условии, что никто не занимался тяжелой атлетикой в подростковом возрасте, они короче становятся. Вот. Но при этом… Мы понимаем, что там генетический компонент большой, но понять, какие там гены… Примерно на половину можем генетическую компоненту воспроизвести. С интеллектом и всякими чудесными свойствами, которые нас больше всего интересуют… Добрый-не добрый, хороший – не хороший, умный – не умный… Ясно, что там генетический компонент есть, это довольно заметно, но его мы понимаем очень плохо. Это, кстати, объясняет, почему всякая генная инженерия людей бессмысленна. То, что мы хотим улучшать или менять, это как раз и есть то, чего мы совершенно не понимаем.

Я.Розова

―

И вообще не понимаем или что-то стало понятно, известно?

М.Гельфанд

―

Известно, что если у вас мутация в гене FOXP2, то у вас, наверное, будут проблемы с речью.

Я.Розова

―

А нужно вообще себя исследовать на генетические предрасположенности к болезням?

М.Гельфанд

―

Смотрите, новорожденных нужно исследовать, потому что есть такие генетические болезни, что если их начать в первый день правильно… С ними обращаться, у вас будет полноценный нормальный человек, а если спохватиться поздно, то у вас будет человек нездоровый, с большими когнитивными дефектами. Поэтому новорожденным делают просто анализ, скрининг стандартный на какое-то количество болезней. Я не знаю, во всех ли регионах, но я был на прошлой неделе в Уфе, они там очень гордятся, что у них есть скрининг новорожденных бесплатный, включая самые дальние деревни, на какой-то набор генетических болезней. В этом смысле надо, конечно.

Если вам предлагают генетический тест, или вашему ребенку, становиться ему фигуристом, конькобежцем или шахматистом, вас надувают.

Я.Розова

―

Имеется в виду предрасположенность к раковым заболеваниям…

М.Гельфанд

―

Смотря, какая предрасположенность: мутация не дай бог в гене BRCA1, то это надо понимать про себя, потому что людям с такой мутацией надо чаще обследоваться, и вообще внимательнее к себе относиться. И даже Анджелина Джоли, как известно, подвергла себя мастэктомии. А когда вам сообщают, что у вас предрасположенность к диабету на 20% больше, из этого никаких жизненных решений не… Есть медицинский принцип, меня хорошие врачи учили. Не делай анализа, результаты которого не повлияют на твое решение. Поэтому, когда вы говорите о предрасположенности, то если это влияет на решение, то такой тест делать надо. Если вероятность диабета увеличивается на 50%, и предлагаемое решение состоит в том, чтобы здоровее питаться и больше гулять, так это и без всякой предрасположенности надо чаще гулять и здоровее питаться.

Я.Розова

―

А как убедить курильщика бросить курить?

М.Гельфанд

―

А зачем?

Д.Улупов

―

Есть много способов, есть и лекарственные средства, и многие курильщики бросают курить просто по убеждению. Но, к сожалению, многие бросают курить, когда уже у них начинаются проблемы со здоровьем.

М.Гельфанд

―

Когда уже поздно.

Д.Улупов

―

С точки зрения снижения рисков это никогда не поздно. Есть даже работы, которые показывают, что курильщики с диагностированным раком легких, если они бросят, у них шансы выживаемости выше. То есть, бросать никогда не поздно и всегда возможно. Вопрос действительно в том, чтобы доносить до них какую-то достоверную обоснованную информацию, это то же самое, я думаю, что мы видим с вакцинацией. То есть, циркулирует очень много псевдонаучной информации, слухов, откровенной лжи и так далее. И в результате люди не вакцинируются под воздействием этой информации. То же самое происходит с альтернативными продуктами, я имею в виду – альтернативными курению продуктами, потому что про них много тиражируется информации, что они так же вредны или более вредны, что совсем откровенная ложь. Тиражируется много такой информации, в результате курильщики, как показали социологические опросы, многие курильщики считают, что бесполезно переходить на альтернативные продукты, лучше уж продолжать курить, и выхода у них другого нет, в то время как он на самом деле есть.

М.Гельфанд

―

Гликоль… В обоих этих продуктах. Этиленгликоль.

Д.Улупов

―

Этиленгликоля нет.

Я.Розова

―

Давайте, может, сразу развеем все мифы?

Д.Улупов

―

Все сразу мы не развеем, им не счесть числа. Но про этиленгликоль частый миф, что его добавляют в жидкости систем доставки никотина, которые в народе называют вейпами или электронными сигаретами. Электронная система доставки никотина, в жидкостях для электронных систем доставки никотина якобы добавляют этиленгликоль. На самом деле, его путают с пропиленгликолем, который действительно там используется в качестве растворителя для никотина. Используется глицерин и небольшое количество пропиленгликоля.

Никакого этиленгликоля там нет, этиленгликоль действительно токсичное и вредное вещество, а глицерин и пропиленгликоль широко используются и в фармацевтических продуктах, и в пищевых. Мы никогда не можем говорить, что что-то абсолютно безвредно. Но в контексте, если сравнивать это с табакокурением, такие системы менее вредны. А вот страшилки про этиленгликоль, которые тиражируются, многих людей вводят в заблуждение и заставляют их считать, что… «Если я не хочу или по каким-то причинам не получается бросить, я буду просто продолжать курить, а альтернативы никакой нет». Вот один из мифов.

Про никотин я уже рассказывал. В голове у людей крепко засела история про каплю никотина, которая убивает лошадь. Хотя уже в 70-е годы, в 80-е годы ученые пришли к выводу, что никотин – это, конечно, не безвредное вещество и лучше его не употреблять, но он не является причиной заболеваний, связанных с курением. И доклад главного хирурга США, который был выпущен около пяти лет назад, то же самое говорит. Да, это не безобидное вещество, оно, как предполагается, может вызывать нарушение развития нервной системы у детей и подростков, он может вызывать нарушения внутриутробного развития плода, он доказанно вызывает зависимость. Но при этом ни к инфаркту, ни к инсульту, ни к раку легкого курильщиков он не имеет отношения. Вот еще один очень распространенный миф, который у нас есть. Михаил что-то хотел сказать, по-моему.

М.Гельфанд

―

Я хотел сказать, что на самом деле все-таки, по-видимому, если говорить про стратегии избавления от табака, то, скорее, надо не курильщиков отучать, а ограждать молодых людей.

Д.Улупов

―

Нужно тех, кто не курит, молодых людей, ограждать от любых форм потребления никотина или табака. Мы с этим безоговорочно согласны.

М.Гельфанд

―

Вот. И только это тоже надо делать разумно. Потому что запрещать курить во всех художественных фильмах… Уже и Штирлицу вырезают все сцены, где он курит, тоже немножко смешно.

Я.Розова

―

Правда ли, Дмитрий, что фабрика под Питером… В Ленинградской области находится? Практически не выпускает уже табачную продукцию.

Д.Улупов

―

Нет, она выпускает как традиционную табачную продукцию, всем известные сигареты, так и выпускает альтернативную продукцию…

Я.Розова

―

Я считала, что перешли на альтернативный продукт.

Д.Улупов

―

Там значительная часть фабрики перешла на изготовление альтернативных продуктов, стики для систем нагревания табака. Но и традиционную продукцию мы продолжаем выпускать. В России, если брать статистику, порядка 30 млн взрослых курильщиков, потребителей системы нагревания табака сейчас 4 млн человек.

Я.Розова

―

За сколько лет вы добились таких результатов?

Д.Улупов

―

С конца 2015 года мы запустили эту систему в Москве, потом постепенно расширяли присутствие на всю Россию. Это значительный успех. Но, как вы видите, большинство в России продолжают курить обычные сигареты. И если даже посмотреть правительственные планы по борьбе с табакокурением, эти планы говорят о том, что власти не ожидают прямо радикального снижения количества курильщиков в обозримом будущем. Может быть, их число снизится с 30 до 20 миллионов человек, но это все равно будет значительное количество. Поэтому мы считаем, что дополнение к мерам по предупреждению курения или употребления табака молодежью, в дополнение к мерам, которые направлены на то, чтобы помочь тем, кто хочет бросить курить, избавиться от этой привычки, для этого есть и психологическая помощь, и медицинские препараты. Вот важным дополнением для этих двух стратегий должна быть стратегия снижения вреда, то есть стратегия предложения альтернативных, менее вредных продуктов тем, кто курит и не хочет бросать курить. Естественно, что такие продукты должны быть научно исследованы, и подтверждены.

Я.Розова

―

А правда, что… Что вы сначала вот этой программы, этого проекта вложили в науку более 8 миллиардов долларов?

Д.Улупов

―

Мы в целом за последние 10-12 лет глобально вложили в исследования, разработки и конвертацию производственных мощностей более 8 миллиардов долларов. Сейчас если брать наш бюджет, что называют research and development, исследования и разработки, 98% этого бюджета относится к альтернативным инновационным продуктам. Более того, мы в последние годы те научные наработки, которые мы получили, исследуя альтернативные продукты… А это научные наработки, касающиеся свойств аэрозоля, ингаляционной доставки, вдыхание аэрозолей, как они биологически действуют при вдыхании, это исследования генома и биохимии табака, мы эти наработки сейчас конвертируем в смежных областях науки, промышленности, не связанных даже с табаком и никотином. То есть, как вы, может быть, знаете, приобрели несколько фармацевтических компаний, которые специализируются на ингаляционной доставке лекарственных средств, на никотинозаместительной терапии, потому что у нас есть большие научные наработки в этой сфере. Мы видим, что значительная синергия может быть достигнута в сферах, не связанных с традиционными или альтернативными табачными продуктами.

Я.Розова

―

18+